In Dead Space 3 voor de Xbox 360 speel je dezelfde hoofdpersonage als in de vorige games, namelijk Isaac Clarke. Hij is nog steeds in gevecht met de monsterlijke Necromorphs. Deze keer vecht hij echter niet alleen maar gaat hij de strijd aan samen met John Carver.
Isaac Clarke crasht op een bevroren planeet bekend als Tau Volantis. Hij hoopt in deze vijandelijke omgeving de sleutel te vinden tot het uitroeien van de Necromorphs. Tau Volantis is een enorm uitgestrekte planeet die niet alleen bewoond wordt door talloze Necromorphs, exotische roofdieren maar ook door enkele groepen mensen. De mensen zijn er echter van overtuigd dat Isaac en zijn team een vijandige dreiging vormen en openen daardoor vrijwel direct vuur als ze onze held in het oog krijgen.
